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viernes, 30 de septiembre de 2011
Organización del Sarcómero
La organización de las proteínas contráctiles que conforman el sarcómero es una característica clave del modelo de deslizamiento de filamentos "sliding filament model". Cada sarcómero está compuesto de cientos de agregados de proteínas filamentosas cada una conocida como un miofilamento. Existen dos clases de miofilamentos que se identifican en base a su diámetro y composición protéica (ver imagen arriba). Los miofilamentos gruesos son compuestos de cientos de moléculas de una proteína fibrosa denominada miosina. Los miofilamentos delgados están compuestos de dos polímeros lineales de una proteína globular denominada actina organizados en forma de doble hélice. Los filamentos gruesos y delgados también contienen proteínas accesorias, descritas a continuación. Las proteínas de la línea Z, incluyendo a la α-actinina, funcionan como una matriz o sitio de unión para uno de los dos extremos de los filamentos delgados, los cuales se extienden desde cada línea Z hacia el centro del sarcómero. A menudo, las proteínas de la línea Z aparecen de manera continua a través del ancho de la fibra muscular y al parecer actúan para mantener las miofibrillas organizadas dentro de una miofibra. El extremo distal de cada filamento delgado está libre dentro del sarcoplasma y tiene a su extremo una proteína conocida como β-actinina.
Como se puede observar en la imagen previa, existe otro agregado de proteína en forma de disco, la línea M la cual está localizada en el centro de los sarcómeros. Al igual que la proteína de la línea Z, el agregado de la proteína de la línea M actúa como una matriz en la cual se pueden integrar los filamentos gruesos de miosina. Los filamentos gruesos se extienden desde su punto de anclaje a ambos lados de la línea M hacia las dos líneas Z que definen el sarcómero.
Dentro del sarcómero, los filamentos gruesos y delgados están interdigitados de tal manera que en un corte transversal se observan en una estructura hexagonal en la cual 6 filamentos delgados están posicionados alrededor de cada filamento grueso. Los filamentos gruesos también están organizados hexagonalmente el uno de otro. Durante la contracción y la relajación, la distancia entre las líneas Z varía, disminuyendo durante la contracción e incrementando durante la relajación mientras que la línea M, unida a los filamentos gruesos, permanece centralmente posicionada dentro del sarcómero Los filamentos gruesos y delgados mantienen su estructura lineal y extendida excepto en situaciones extremas. Cambios en la longitud del sarcómero se deben a que los filamentos delgados están siendo deslizados a lo largo de los filamentos gruesos hacia la dirección de la línea M.
La Miosina y la Fuerza de Contracción "Power Stroke"
En reposo y cuando no existe una contracción muscular, los sitios de unión de la miosina en la actina están ocultos y la miosina se encuentra en un estado conformacional de alta energía (M*), listas para entrar en un ciclo contráctil. La energía de la hidrólisis del ATP es usada para llevar a la miosina de un estado conformacional de baja energía (M) a un estado de alta energía, como se observa a continuación:
(M-ATP) <——> (M*-ADP-Pi)
Cuando el calcio en el citosol aumenta y los sitios de unión de la miosina en la actina se hacen disponibles, se forma un complejo actino miosina, seguido de la disociación secuencial de Pi y ADP con la conversión de miosina a su estado conformacional de baja energía. Estos eventos están acompañados de la translocación simultánea del filamento delgado hacia la línea M del sarcómero. Estos últimos eventos (que se resumen en las siguientes 2 ecuaciones) comprenden el power stroke del ciclo contráctil. Nótese que la energía requerida para el power stroke se deriva del ATP, a través de una conversión de un cambio conformacional de baja energía de miosina a un estado conformacional de alta energía. Una analogía útil es que el ATP carga el gatillo de la miosina y la formación del complejo actino miosina dispara este gatillo, liberando la energía almacenada.
(M*-ADP-Pi) + A <——> (M*-ADP-A) + Pi
(M*-ADP-A) <——> (M-A) + ADP
Al final del power stroke, el complejo actino miosina se mantiene intacto hasta que más ATP se haga disponible. La unión del ATP a la miosina es una reacción muy exergónica con el resultado de que el ATP desplaza a la actina de las cabezas de la miosina, como se indica en la siguiente ecuación. Por ende, se dice que el ATP se requiere para la relajación muscular en la cual la miosina se encuentra en su estado conformacional de alta energía. Es importante notar que el producto final (M-ATP) también es el primer sustrato para la primera reacción (mostrada anteriormente), lo cual completa las reacciones del ciclo contráctil.
(MA) + ATP <——> (M-ATP) + A
Proteínas de los Miofilamentos
Las bases bioquímicas de la actividad muscular están relacionadas a las propiedades enzimáticas y físicas de la actina, la miosina y las proteínas accesorias que constituyen a los filamentos gruesos y delgados. La siguiente sección resume los componentes proteicos cruciales de los miofilamentos y sus interacciones ATP-dependientes que resultan en la contracción muscular.
Las proteínas de los filamentos gruesos y delgados pueden ser clasificadas en actina, miosina y 6 proteínas accesorias. Las proteínas accesorias son α-actinina, β-actinina, tropomiosina, troponina, proteína C, y la proteína de la línea M. Las moléculas de miosina solubles son proteínas largas, delgadas y fibrosas con un peso molecular de alrededor de 500,000 Daltons.
Cada molécula está compuesta de 6 subunidades, 2 grandes cadenas pesadas (HC) y 4 pequeñas cadenas livianas (LC). En una fibra muscular las 2 grandes subunidades son idénticas, sin embargo existen diferentes isoformas de cadenas pesadas en diferentes tipos de fibras musculares. Las cadenas pesadas contienen un dominio de hélice α (de 1,300 amino ácidos) en la C-terminal y un dominio N-terminal, prominente y globular, de más o menos 800 amino ácidos. Los dos dominios α- helicales de las HC están entrelazados de tal manera que forman una estructura superhelicoidal rígida y larga con 2 cabezas globulares. Una molécula completa de miosina también contiene 4 proteínas relativamente pequeñas que están asociadas a las cabezas globulares. Estas proteínas pequeñas de peso molecular entre 16,000 a 24,000 Daltons se conocen como cadenas livianas alcalinas "alkali light chains" (LC1 o LC3) y cadenas livianas DTNB (LC2). Cada molécula de miosina contiene 2 subunidades de LC2, cada una asociada con un dominio globular de la CP. Cada dominio globular también contiene una subunidad LC1 ó LC3 pero las proporciones de LC1 y LC3 varían dependiendo si se trata de músculo cardiaco, esquelético, embrionario o liso. Todas las cadenas livianas se unen al Ca2+ con gran afinidad, son fosforiladas por la cinasa de la cadena liviana de la miosina Òmyosin light chain kinaseÓ (MLCK) y generalmente desempeñan un papel en la regulación de la actividad de la ATPasa de la miosina y en su ensamblaje a filamentos gruesos.
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